大骨节病
概述：卡斯钦-贝克病又称大骨节病，是一种表现为关节肥大性改变的疾患，是主要流行于我国东北、西北、华北、内蒙、河南等地的山谷潮湿寒冷地区的地方病。在苏联和日本也有发现。其病理特点是儿童的关节软骨和骨骺被破坏，并导致发育障碍。成年后，患者身材矮小，四肢和手指呈短缩状，且关节粗大，活动受限，以致常常丧失劳动力。有时在成年期也可发病。
本病最早(1849)由尤伦斯基在俄国乌洛夫河流域发现，曾称为乌洛夫病；后又有Kaschin和Beck两人报道，所以现又称为Kaschin-Beck病。我国首先由张凤书在东北发现，后证实与Kaschin-Beck病为同一病。此病在我国西北被称为“柳拐子”病。
本病有很强的地区性，不同地区的发病程度亦不相同。本病的地区分布有明显的相对稳定性，并在若干年中，同一发病区的发病情况可加重，也可减轻；发病区可能扩大，也可能缩小，并可有新病区发现。
流行病学
流行病学：根据1990～2001年对大骨节病的全国病情监测，我国东部(东北、华北)病区儿童X线阳性检出率明显降低，接近或达到了控制水平；而西部病区，特别是陕西、青海、西藏的一些病区则病情仍然活跃而严重。本病主要发生于病区内以当地产玉米与麦类为主食的农户，特别是贫困农户。
1.年龄 主要累及生长中的儿童和少年，成年人中新发病例很少。儿童一般在7～8岁开始发病，重病区的发病年龄可以提前。陕西曾报道3个月零7天的婴儿X线检查有类似本病的干骺端变化。永寿县大骨节病科学考察中在3岁儿童病理证实为大骨节病；但检查140例病区胎儿，均未发现本病的典型改变。
2.性别 男女发病率无明显差别。
3.民族 我国汉、满、回、蒙、朝、藏、达翰尔等民族，生活在病区的俄罗斯人、日本人均可罹患，看不出有种族易感性。有些调查中看到的民族间的差异，实际上可能只是反映了生活条件方面的差别。例如东北有的病区内汉族居民患病重，朝鲜族轻，可能主要与主食不同有关。患病重的汉族居民以玉米为主食，患病轻的朝鲜族居民主食为大米。朝鲜族居民主食为玉米者，即与汉族居民同样患病。
4.家庭多发 久居病区的同一家庭内常可见2个以上的患者。这可能由于在同样生活条件下接触致病因素的机会相等，不能证明有遗传因素参与。
5.人群发病特点 本病的罹患有明显的年龄特点。虽然成年人也可发病，但大多数发生于骨骺未闭合的儿童和少年。本病的检出率以11～15岁的年龄组最高，其次为6～10岁的年龄组。发病年龄的早晚与病区有关，一般重病区发病年龄较早。发病和性别的关系不大，但有普查资料显示男性患病略大于女性。
大骨节病患者如离开病区，一般症状可以减轻或延缓发展。轻者可自愈。若重返病区，病情仍可继续发展。非病区的健康人迁入病区也可得病。
病因
病因：虽然已经过数十年的研究，本病的病因却至今仍未能完全确定。但普遍认为以外源性致病因子致病的可能性较大，并非是因食物中缺少某种物质所致。
然而，哈尔滨医科大学的学者则认为本病系小麦和玉米中尖孢镰刀菌的毒素所致。他们的研究工作表明：
1.同一地区饮用同一水源水的居民中，食自产粮食的农民发病率较高，而食国家供给粮的工人极少患此病。
2.在重病区进行换粮后，人群中5年来杜绝了新患者的出现，原有的患者也多数好转和恢复正常；但未换粮的邻近地区病情逐年加重。在非病区的城市中，散在的、食用来自病区的粮食的居民，可以得病；在病区改旱田为水田，改主食为大米后，效果与换粮实验同。
3.在病区产的小麦和玉米中可培养出较多的尖孢镰刀菌，而在非病区则为另一种串孢镰刀菌；大米中极少有此类真菌。
4.用病区尖孢镰刀菌培养物饲养大白鼠和狗，其骨骼可发生类似人类大骨节病的病理变化。至于它如何会引起本病，尚待进一步研究。
此外。西安医学院研究组对患者硫代谢的研究发现：患者尿中硫酸化的酸性黏多糖比健康人多，而硫酸软骨素则较低。用病区的水和粮食饲养的实验动物尿中酸性黏多糖35S渗入率较低，骺板软骨对无机35S的排出速度比对照组低，而24h尿中硫酸酯的排泄量则较高。这说明，病区的水和粮中可能存在某种能抑制软骨中的硫酸软骨素排出，并能与硫酸根结合成解毒的因子。他们发现，饮水不同，对动物尿内硫酸酯的排泄量似有不同的影响，故认为不能完全排除饮水致病的可能。
发病机制
发病机制：由于大骨节病是一种涉及全身各骨关节的疾病，因此，其病理改变的范围较广，但主要病变部位是在四肢管状骨的骺板和关节软骨，其中以踝关节、膝关节、肘关节、腕关节和指骨的
软骨病变最显著，而肩关节和脊椎的病变较少。
大骨节病的基本病理变化是关节软骨的变性和坏死，其表现为原纤维显现、石棉变性、裂隙形成、黏液变性和软骨坏死。在坏死软骨区的边缘常有软骨细胞巢状增生。关节软骨下有带状坏死区，可向表层蔓延，形成溃疡；深的溃疡可达髓腔。坏死的软骨可脱落于关节内，形成关节鼠。在带状坏死区和溃疡处，早期即出现初级骨髓和肉芽组织增生，继之纤维结缔组织增生性修复，并可逐渐形成纤维软骨，随之有钙质沉着，形成不规则的软骨内成骨。
在本病早期，骺板软骨即逐渐变薄、不匀、弯曲，与关节软骨的变性坏死相似。严重处可累及全层而有坏死性穿通。软骨细胞失去其排列性，层次紊乱，中央部有时呈舌状增生。变性坏死的软骨被增生的初级骨髓和破软骨细胞吸收后，有不规则的软骨内成骨，骺板逐渐被骨小梁所替代，使骺板从中央部逐渐向周围形成早期骨性融合。在骺板的干骺端，最早也最常见的病变是横行骨梁形成；竖骨梁明显减少、粗短、方向紊乱、外形不整；破骨细胞吸收旺盛，原始骨小梁被破骨细胞所吸收，失去其板层结构，被分割成不规则的片块，形成镶嵌结构。由于骺骨化中心化骨功能紊乱，使骨的纵向生长迟缓，骨端横向生长加快，导致骨端发生膨大畸形。骨髓可有早期脂肪化、纤维化。关节囊可有部分纤维软骨、透明软骨甚至骨小梁形成。骨骼肌也可有坏死性病变。
临床表现
临床表现：大骨节病可见于任何年龄，但以20岁以下的青少年为多见。患者中男性多于女性。若8岁以前离开本病流行区，发病机会则较少。骨骺已融合的少年和成年人进入本病流行区，发病也较少。早期发病时患者常不自觉，症状不明显，也不具有特异性，主要表现为肌肉肿胀、疼痛，有局部压痛；食指、中指末节弯曲，不能伸直；易疲乏，关节活动不灵，握力减退；指甲营养不良，光泽减退，呈匙状或甲根出现波浪形沟纹；手足多汗；手背、腘窝、跟腱、内踝等处肌腱疼痛和腓肠肌痉挛；以及指端、背部、大腿外侧有蚂蚁爬动感觉。以上症状常为对称性，并常自手部开始，早春重，夏秋轻；也有的自踝关节或肘关节开始。以后，受累关节逐渐增粗、变形；患者因发育障碍而成为侏儒；下肢出现膝内翻或膝外翻以及
扁平足等畸形。后期出现关节游离体、骨关节病症状。患者由于关节疼痛和关节运动受限而丧失劳动力。
大骨节病的分期：为便于区分和观察病情的轻重、劳动能力和治疗效果，可依据其临床表现分为四期(度)，各期之间相互交错，难以截然划分。
1.前驱期 即本病的开始阶段，主要表现为手指僵硬、绷紧，屈伸不灵，食指、中指、环指末节偶有轻度弯曲。有的病例首先有踝关节疼痛，在劳动或长途跋涉后加剧。本期X线片多无异常改变。
2.早期(亦称Ⅰ度) 除手指僵硬、绷紧、屈伸不灵加重外，主要显示手的食指、中指、环指近节指间关节增粗，但长度不变；肘关节多不能完全伸直；有的患者踝关节略增粗。
3.中期(又称Ⅱ度) 指间关节明显增粗，疼痛加剧，有短指畸形。拳不能握紧，手指不能伸直。肘、踝、膝等关节有程度不等的增粗变形，屈伸受限。膝内常有游离体，伴有
扁平足，四肢肌肉萎缩，以腓肠肌为甚。由于肌力明显减退，劳动力仅及正常人的1/3左右。
4.后期(又称Ⅲ度) 短指畸形更为严重，伴有指间关节向两侧偏斜，其他关节畸形及运动障碍亦严重。可有骨盆倾斜，腰椎的生理性前凸增大，有髋内翻、膝内翻或膝外翻、
扁平足等畸形，行走时呈鸭子样步态。此时四肢肌肉明显萎缩，全身发育严重障碍，呈侏儒畸形外观。
并发症
实验室检查
实验室检查：
1.一般常规检查 血象一般正常，可有生化代谢异常：
(1)病人的血、尿、头发中的硒，
维生素E和谷胱甘肽过氧化物酶的活性等偏低。
(3)
红细胞膜磷脂总量减少，其中卵磷脂明显减少，神经磷脂有所增加，胆固醇/磷脂与神经磷脂/卵磷脂之比值均升高。红细胞脆性增加，流动性降低，抗氧化和抗溶血能力降低，红细胞脂质过氧化产物增加等。
(4)尿中
尿肌酸、
尿羟脯氨酸、尿黏多糖及尿总硫增高，肌酐减少。这些生化代谢改变可发生在X线改变之前。流行病学观察证实，在流行区人群监测中，上述指标可用于早期诊断，并可作为反映病情活跃程度的参考。
肝肾功能大多在正常范围。免疫功能一般低下，如E-玫瑰花环形成率、T
淋巴细胞转化率和C
3均偏低。肾上腺皮质应激储备功能也趋减退。
2.与骨、软骨代谢有关的检查 大骨节病除骨软骨损害和骨骼肌萎缩外，其他组织脏器迄今尚未证明有何规律性改变。对于软骨及继发的骨质改变，目前还缺乏可靠的、简便易行的实验室检测手段。另外，本病已形成的骨骼病变可延续终身，早年研究者对本病所做的一些实验室检查，其所见究竟哪些是本病所固有的，哪些是继发反应或合并其他疾病的结果，也不易分辨。近年来有些检查是为研究发病机制而进行的，对观察群体有其意义，应用于个体价值不大。这里介绍近年来的一些主要研究结果。
(1)血浆碱性磷酸酶(ALP)活性升高，特别是X线有典型改变的大骨节病儿童较病区健康对照和非病区健康对照均有显著增高。在没有明显肝、肾等脏器损害的情况下，ALP主要来自骨骼，反映成骨细胞功能活跃。
(2)尿中羟
赖氨酸明显增高，且随X线所反映的病情加重而上升。但同样为胶原降解产物的
羟脯氨酸变化却不太规律。有的报告中
尿羟脯氨酸在活跃重病区有增高趋势，有的报道则相反。
(3)尿中硫酸软骨素(Chs)的排泄量升高，反映软骨基质的分解增多。Chs的硫酸化程度降低，用醋酸纤维素薄膜电泳法查出病人尿中Chs的电泳迁移率明显变大，说明Chs的分子量变小。
(4)血液硫酸化因子活力低下(见前文)。
3.与肌肉代谢有关的检查 由于本病病人骨骼肌萎缩出现较早，故很早就有人测定反映肌肉代谢的一些成分。早年和近年检测的结果大同小异。基本变化是血中肌酸、肌酐含量减少，
尿肌酸含量明显升高，
尿肌酐偏低或变化不显著。
4.红细胞形态与功能改变 在光镜下，本病患儿血中
靶形红细胞出现的频率增多。在扫描电镜下，变形的红细胞(棘状细胞和口状细胞)增多。这些都提示本病的红细胞膜有结构与功能的异常。前面我们已谈过本病患儿红细胞膜的总磷脂量减少，磷脂中各种组分的比例失常，表明红细胞膜的脂质双层结构有一定改变。在功能方面，发现红细胞膜上的Na
+，K
+-ATP酶活性有下降趋势，红细胞骨架蛋白之一的肌动蛋白有增加趋势，荧光偏振技术测定结果表明红细胞膜的流动性稍有降低。
5.血清酶谱 应用生化自动分析仪检测，发现本病患儿血浆中的谷草转氨酶(GOT)、谷丙转氨酶(GPT)、乳酸脱氢酶(LDH)、
α-羟丁酸脱氢酶(α-HBDH)、肌酸激酶(CK)、γ谷氨酰转移酶(γ-GT)等均较对照组增高。虽然这些变化程度较轻，但在统计学上有显著差异，并在多个病区的检查中能得到重复。这些改变提示本病除骨、软骨受累外，还可能有其他组织细胞轻微的、可逆性的损害。
6.与机体低硒有关的改变 本病病人的血硒、发硒、
尿硒、红细胞硒均降低，含硒的血液谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性下降；与此相一致，血中脂质过氧化物的含量明显高于非病区对照人群。应注意的是，这些变化主要反映了病区人群与非病区人群之间的差异；同样居住在病区的人群，则无论病轻组、病重组、或病区健康组之间，都看不出有何规律性的差别。
7.免疫功能状况 永寿县大骨节病科学考察的检测表明，病人的免疫球蛋白IgG、IgA、IgM均无显著变化。但来自内蒙古的报道称本病病儿的IgM明显低于对照组。
其他辅助检查
其他辅助检查：
1.X线一般表现 X线平片上改变最早出现于指骨，因此手部的X线检查为早期诊断的主要依据。早期指骨干骺端钙化区密度增高、变宽，有时伴有凹陷或波纹状改变。此种改变也可见于正常人，因此不能单独将其作为早期诊断的依据。另一个早期变化是指骨远端不整齐，出现半月状凹陷或囊性变。腕(跗)骨边缘硬化、不整齐。后期表现为骨端增粗、变形，有骨赘形成。
2.X线分型 根据X线变化的不同，一般分为四个类型。各型之间并无明确界限，可在同一肢体上，甚至可在相邻两个关节看到不同类型的病变。
(1)干骺型：见于骺骨化中心尚未出现的患儿，最小年龄为3个月零7天。X线表现为预备钙化区模糊、硬化，有时伴波纹状、半月状凹陷；骨纹理稀疏、粗糙和紊乱。
(2)干骺-骨骺型：见于骺骨化中心出现之后至骺线融合以前阶段。干骺端中部可有硬化、不整齐和凹陷，两侧缘增宽，可能出现不规则骨化。骺软骨板的厚薄不均，骨化中心不整齐、变形、碎裂或溶解。严重者骨化中心大部嵌入骨骺内。在近侧干骺端，骨化中心与干骺端早期发生融合，开始于中央，逐渐向两侧扩展，并形成短指畸形。
(3)骨端型：主要见于五六岁以上的儿童或成人。X线片上表现为骨端模糊、脱钙、不平整，中央部凹陷，侧角尖锐突出。病情严重者骨端粗大变形，有不规则破坏或囊样变，边缘有骨赘形成或有骨游离体，个别病例可出现菌状赘生物。
(4)骨关节型：见于骨骺融合后的少年和成人，最早可见于14～15岁。干骺-骨骺型未经治疗者，最终将形成此型，故也称为终止型。X线主要表现为骨纹理稀疏、紊乱，甚至呈囊样变，骨皮质变薄，骨端宽大变形呈花边状，对位不正，关系紊乱，有骨赘形成。关节间隙变窄，此时，关节面显示为高低不平整状，两侧不对称，可有骨碎屑。后期发生继发性骨关节病变化。
3.其他 视病情及每个患者的具体情况不同，亦可选择CT、MRI或其他影像学检查。
诊断
诊断：本病的诊断主要依据在流行地区的生活史、体检所见和X线表现，不难作出诊断。
鉴别诊断
鉴别诊断：需与软骨发育不良的侏儒鉴别，后者在出生时就较明显，表现为头大、前额突出、鼻梁凹陷、手指等长，且无流行地区生活史，其X线片显示四肢长骨粗短，股骨与肱骨远端呈“V”形扩大和凹陷。
治疗
治疗：对发病早期和轻度病例可采用换粮和改食大米等方法，数年后，基本上可恢复正常。用硫酸盐治疗有一定效果，部分患者可治愈。常用的有硫酸钠水溶液，7岁以下的儿童每次服1.5g，8～12岁服2g，13岁以上服3g，每天服2次，共服2～3个月。也可服硫酸镁或硫酸钾，用量相似。硫酸钾可每天服3次。民间偏方用草木灰的过滤液口服，连服3～6个月，或口服卤碱片或粉，也有效。
对晚期严重患者需按骨关节病治疗，包括外科手术干预。
预后
预后：晚期严重的骨关节炎及并发髋内翻、膝内翻、膝外翻、将严重影响肢体功能。
预防
预防：本病关键是预防。换粮实验表明：在病区改旱田为水田，改主食玉米为主食大米，或从非病区调进粮食代替病区的小麦、玉米，可预防和消除大骨节病。此外，改善发病区居民的饮水，如挖深井，改饮泉水，或用砂石和稻草灰、草木灰、木炭等将井水过滤，也可起到预防此病的作用，但需与换粮措施并进。
